到了1373年，朱元璋集结了15万军队，分三路次北伐。中路大将军徐达，由雁门直趋和林，摧毁元朝的指挥；东路左副将军李文忠由居庸关至应昌，然后直扑土拉河，从西北面攻击和林（几乎是长真人丘机西游的路线）；西路征西将军冯胜金兰取甘肃，各将兵五万。

西的扩廓也遭到了惨败，这就是明初的沈儿峪之战。扩廓在听说徐达援兰州的消息后，急忙固守兰州东面的定西准备迎击。四月，徐达在沈儿峪全歼扩廓军。“达安定，驻沈儿峪，与王保保隔沟而垒，一日，达整众战，大败王保保兵于川北冢间，…保保与其妻数人从古城北遁去，至黄河，得木以度，遂宁夏奔和林。”（《明鉴易知录，卷一》）西的战事也结束了。

扩廓此时在西方，可能是作为对明军第一次北伐的牵制，扩廓带军包围了明将张温据守的兰州。明军派的援军被扩廓全歼，援军首领于光也被残害。

在这情况下，明军立即于洪武三年一月三日开始了第二次北伐。在制定攻方略时，包括名将徐达在内的所有将领都异同声地建议大军直扑应昌，扩廓从兰州撤兵。可见徐达等人都不太情愿直接与扩廓。但太祖力排众意，命令明军兵分两路。西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州，寻机歼灭扩廓；东路由左副将军李文忠居庸关，直捣应昌。这是使敌人“彼此自救，不暇应援”的方略。（《明鉴易知录·卷一》）战事行到四月，东西两线都发生了惊天动地的大事变。东线是元惠宗于4月28日因病突然逝世，元惠宗孛儿只斤氏，讳妥帖睦尔，蒙古文献称为乌哈图汗。在位37年，年51岁。在位期间荒无度，任用党，戕害忠良，对南方的反叛也姑息任之。但他心灵手巧，曾制造漏，奇妙无比，又会观天象。可惜成吉思汗打下的大好江山毁在他手里。他的儿猷识理达腊即元昭宗，比力克图汗即位，改元宣光。（元朝-宣光元年为第二年即明朝-洪武四年，本年仍为至正30年）在此国丧前后，李文忠已经先后夺取了应昌外围的重要据兴和、察罕淖尔等地，五月13日，李文忠在离应昌百余里的地方从一俘虏的中得知元惠宗死讯，督师急弛两日至应昌“明日克之，获元主嫡孙买的里八剌并后妃人…唯太猷识理达腊与数十骑遁去。文忠亲帅骑追之，至北庆州，不及而还。”（《明实录》）。东方战场以北元的惨败告终，《皇明资治通纪》在评论第二次北伐东方战场时记载：“大军所至，朔廷遂空。”

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扩廓逃到和林不久，元昭宗也来到这里（和林是成吉思汗的故都，又称哈喇和林，1912年一个外国人在外蒙的额尔德尼昭地方发现著名的兴元阁碑，证明这里就是古代的和林），对扩廓以国事任之。从此扩廓开始了独撑将倾天下的重任。

1368年8月明军攻陷大都后，于年六月行了次北伐。由常遇帅步骑九万北平，经过会州、锦州、全宁（今内蒙古翁特旗地方）、攻下了开平。元惠宗逃到开平以北的应昌，即现内蒙古达来淖尔湖的西南岸。一代名将常遇，在完成这次任务后，暴疾卒于回师途中，年仅40。代蘀常应付东面战场的是李文忠。

，大都，顺帝即杀孛罗。王保保随皇太京，为左丞相。皇太屡自立为帝，王保保不从，请求外带兵。封河南王，总天下兵，代皇太征，驻河南，与军阀李思齐等发生冲突，互相攻伐。二年，顺帝削王保保兵权，分其原统军，另立大抚军院，由皇太总制天下兵，专防王保保。次年，王保保据太原，杀元廷所置官吏。顺帝下诏削王保保官爵。 但很快，农民起义爆发。察罕在至正12年起义兵，转战河南、河北，收复汴梁，击退刘福通，平定山东，降田丰“灭贼几尽”后来在察罕总大军围益都的关键时刻，降将田丰刺杀了察罕，逃了益都城。元惠宗（即元顺帝）即在军中拜王保保为“银青光禄大夫、太尉、中书平章政事知枢密院事、太詹事，仍便宜行事，总其父兵”（《新元史•；；扩廓帖木儿传》），开始了扩廓一生中辉煌的一页。这一年是元至正22年，即1363年。

中路军徐达遇到的是劲敌扩廓帖木儿。这一次，在明与北元的大对决中，扩廓巧妙而决地击败了明朝第一大将徐达。扩廓用诱敌之计将明军逐渐引其纵。徐达的先锋是常遇的内弟、后来在洪武21年威震漠北的蓝玉，雁门后，在野川

东路军李文忠一直打到胪朐河，接着在土剌河击溃哈喇章等，至拉鲁浑河畔的称海，被蒙古大军包围，李文忠勉撤退。但损失惨重。